Радиохирургическое лечение метастазов в головной мозг на установке гамма-нож

Ильялов Сергей Рустамович

Ильялов С.Р.

врач-нейрохирург-радиохирург, к.м.н.

РХГН с применением Гамма-ножа является методом выбора в лечении одиночных и множественных МГМ из-за хорошей переносимости процедуры, возможности неоднократного применения, высокого локального контроля опухолей и низкого процента осложнений

С.Р. Ильялов*, А.В. Голанов, С.М. Банов («Центр «Гамма-нож», Москва»)

Вторичные опухоли головного мозга встречаются в 5-10 чаще, чем первичные [1]. В США ежегодно регистрируется до 170 тысяч новых случаев метастатических опухолей мозга[2;3]. По данным аутопсии от 24 до 45% всех больных раком, имеют интракраниальные метастазы[2;4;5]. Развитие метастазов в головном мозге (МГМ), вызывая физические и психические нарушения, приводит к быстрой инвалидизации больных. Симптоматические МГМ встречаются у 8-10% онкологических больных. Частота регистрации МГМ, вероятно, будет возрастать, поскольку общая выживаемость онкологических пациентов увеличивается в связи с совершенствованием лекарственного лечения[6-8].

Прогноз для жизни больных с множественными метастазами в головной мозг в подавляющем числе случаев пессимистичен и, в среднем, продолжительность жизни не превышает 8-12 месяцев, практически при любом сочетании возможных методов лечения[3]. Порог двухлетней выживаемости преодолевают только 8% таких больных, а 5-летняя выживаемость немногим превышает 2%[9]. Качество жизни пациентов в течение всего этого периода времени в существенной степени зависит от выбранной тактики лечения.

Основные варианты локализации первичных опухолей, метастазирующих в головной мозг: рак легкого, рак молочной железы, рак толстого кишечника, рак почки, меланома кожи. По данным Shaw E. (1993), каждый третий больной раком легкого или молочный железы, а при меланомах – 3 из 4 пациентов страдают от метастатического поражения мозга[10]. Метастазирование раковых опухолей в головной мозг происходит преимущественно гематогенным путем из первичных или вторичных очагов в легких. Этот процесс коррелирует с объемом локального кровотока: до 80-85% метастазов возникают в больших полушариях мозга, от 10 до 15 % - в мозжечке и 3-5% - в стволе мозга[4;11]. Макроскопически, как правило, МГМ четко отграничены от мозгового вещества и имеют округлую форму. При гистоморфологическом исследовании МГМ также обычно хорошо отграничены от вещества мозга. Преимущественно «механическое» воздействие метастазов на мозговую ткань (в отличие от диффузного роста глиобластом) отмечает Корниенко В.Н. (2006), на основании сравнения данных диффузионно-взвешенной МРТ[12]. Siomin V. et al (2005) отмечают возможную инфильтрацию прилежащей ткани, особенно в случае мелкоклеточного рака легкого и меланомы, или микроскопические отсевы раковых клеток, не выявляемые визуально[5]. Наличие кистозного компонента может быть обусловлено некрозом, скоплением измененного кератина (сквамозноклеточные раки) или повышенной секрецией слизи (аденокарциномы). К кровоизлияниям более всего склонны МГМ меланомы и хориокарциномы, несколько реже - почечноклеточного рака и бронхогенных карцином, но т.к. бронхогенные метастазы встречаются значительно чаще, то они являются ведущей причиной развития геморрагий[11].

Течение заболевания у пациентов с МГМ носит, в большинстве случаев, агрессивный характер. Почти у 80% пациентов имеются множественные (>3 очагов) МГМ на момент постановки диагноза, и, примерно, 10-15% метастатических очагов находятся в глубинных отделах головного мозга. У этих пациентов часто имеются клинические проявления неврологической и когнитивной дисфункции, поэтому улучшение функционального статуса и качества жизни так же важно, как и увеличение общей выживаемости (ОВ). Прогноз у пациентов с МГМ остаётся плохим: медиана ОВ не превышает одного месяца без лечения[13;14].

Химиотерапия в этой группе пациентов имеет недостаточную эффективность из-за ограниченного проникновения большинства лекарственных препаратов через гематоэнцефалический барьер. Однако, как отмечает Peereboom D.M (2005) химиотерапия, безусловно, остается одним из основных видов лечения первичного очага и экстракраниальных метастазов большинства видов экстракраниальных злокачественных опухолей[15].

Хирургическое лечение и облучение всего головного мозга (ОВГМ) до сих пор остаются основными методами лечения пациентов с МГМ[16;17]. Хирургия, как правило, быстро снижает клинические проявления масс-эффекта и обеспечивает возможность проведения гистологического и иммуногистохимического исследования опухоли[16;18]. Однако проведение оперативного вмешательства не всегда возможно, особенно у пациентов с плохим функциональным статусом по шкале Карновского (ИК) ≤70, с множественным метастатическим поражением головного мозга или в случае расположения метастазов в функциональных зонах мозга[19;20]. Рецидивы метастазов в месте операции встречаются от 10% до 50% случаев[21;22]. ОВГМ назначается в самостоятельном варианте лечения, или как адъювантное лечение после хирургического или радиохирургического лечения. Проведение ОВГМ обеспечивает контроль как видимых МГМ, так и микрометастазов[23;24]. Последнее обстоятельство играет, по мнению некоторых специалистов, еще и «профилактическую» роль, хотя подобный подход обоснован, по-видимому, только при мелкоклеточном раке легкого[4;25]. ОВГМ проводится чаще всего в суммарной очаговой дозе 20 Гр за 5 фракций, 30 Гр за 10 или 15 фракций и 40 Гр за 15 или 20 фракций[5]. В среднем, выживаемость пациентов после проведения ОВГМ в самостоятельном варианте составляет около четырёх месяцев и 6-9 месяцев в случае проведения комбинированного лечения (хирургическая резекция и ОВГМ)[13;26-28].

Стереотаксическая радиохирургия обеспечивает за одну лечебную сессию селективное облучение небольших по объему внутричерепных патологических очагов с минимизацией облучения окружающих нормальных тканей мозга[29-31]. Радиохирургия становится методом выбора для лечения одиночных и множественных МГМ из-за хорошего локального контроля опухоли и низкого процента осложнений[30;32].

В настоящем исследовании проведён анализ результатов лечения пациентов с МГМ, получивших радиохирургическое лечение на аппарате Гамма нож (РХГН) в самостоятельном варианте лечения.

Характеристика пациентов

Всего в ретроспективный анализ включены пациенты, получившие РХГН лечение в Центре «Гамма-нож» в период 2010-2014 гг. С учётом целей данного исследования, пациенты, которые получили ОВГМ или хирургическое лечение до или после РХ были исключены из анализа. В общей сложности, включены в анализ 502 пациента: 211 мужчин и 291 женщина со средним возрастом 56 лет (диапазон от 22 до 89 лет). До проведения РХГН у 152 (33,1%) пациентов ИК был ≤70. В исследуемой группе у 269 (53,6%) пациентов были МГМ радиочувствительных опухолей: рак молочной железы (РМЖ) и немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ). У 101 (20,1%) пациента визуализировался один МГМ, а у 88 (17,5%) – более 10 МГМ на момент проведения топометрической магнитно-резонансной томографии (МРТ) перед РХ. В общей сложности проведено радиохирургическое лечение 2782 метастатических очагов. Большинству пациентов (n=386) один сеанс РХГН, остальные пациенты (n=116) получили от 2 до 5 сеансов РХГН по поводу локальных рецидивов или в случае развития новых (дистантных) метастазов. Эти пациенты так же включены в анализ.

Всем пациентам проводили МРТ каждые 3 месяца после радиохирургического лечения. Локальный контроль опухолевого очага определялся как отсутствие увеличения (>10%) первоначально облучённого очага по данным МРТ. Для дифференциальной диагностики рецидива или радионекроза применялись СКТ-перфузия и/или ПЭТ с фтордезоксиглюкозой или фторхолином.

Радиохирургическая техника

Всем пациентам под местной анестезией выполнялась фиксация стереотаксической рамы с последующим проведением топометрической магнитно-резонансной томографии головного мозга (МРТ). Применялась МРТ с контрастным усилением с толщиной сканирования 1 мм. Для планирования использовались программы Gamma Plan Wizard 5.34 (до мая 2011) и Gamma Plan 10.1 (с 2011). Облучение проводилось на аппаратах Leksell Gamma Knife C (до мая 2011) и Leksell Gamma Knife Perfexion (с 2011). Средняя краевая доза была 21 Гр (диапазон, 15-24) в большинстве случаев по 50%-ой изодозе.

Статистические методы

Анализируемыми клиническими событиями были:

  • Общая выживаемость: время от проведения РХ по поводу первично выявленных МГМ до даты последнего наблюдения или смерти.
  • Выживаемость без локального рецидива: время от даты проведения РХ до даты развития рецидива в облученном очаге.
  • Выживаемость без дистантного метастазирования: время от проведения РХ до даты регистрации новых метастазов вне зоны облучения  

Анализ общей выживаемости был проведён с применением метода Каплана-Мейера, а различия между группами рассчитывались с помощью лог-рангового критерия. Данные для пациентов, которые были живы на момент последнего наблюдения, рассматривались как цензурированные. Регрессионная модель пропорциональных рисков применялась для определения отношения рисков (ОР) потенциальных прогностических факторов, влияющих на общую выживаемость, локальные рецидивы и развитие дистантных метастазов.

Весь статистический анализ был проведен с помощью программного обеспечения MedCalc (версия 15), р-значение меньше 0,05 считалось статистически значимым.

Общие результаты радиохирургического лечения

На момент окончания анализа 57 (23,1%) пациентов продолжают наблюдаться, а 189 (76,8%) пациентов умерли. Среднее время наблюдения - 10,6 месяцев (диапазон 0,2-47,2 месяцев). Медиана общей выживаемости - 8,6 месяцев (95% доверительный интервал (ДИ) 7,0-10,0). Общая выживаемость на сроках 12 и 24 месяца составила 37,6% и 19,1% соответственно.

Развитие новых – дистантных метастазов (ДМ) зарегистрировано у 164 (49,5%) пациентов. Медиана развития ДМ – 8,8 месяцев (95% ДИ 7,3-10,6). Выживаемость без развития ДМ на сроке 12 и 24 месяца составляет 38,9% и 24,3% соответственно. Контроль роста облученных метастазов отмечен у 77.8% больных (рис 1, 2)

Клинический эффект от РХГН зависит от многих факторов: размеров опухоли, ее гистологии, локализации в головном мозге, исходного наличия перифокального отека и его выраженности, предписанной дозы и других в различных сочетаниях.

Полный ответ на РХГН в виде регресса опухоли и перифокального отека отмечается в 34.8% случаев (рис. 3). Еще в 64.9% случаев ответ является частичным – опухоль уменьшается в размерах, отек может регрессировать полностью или в значительной степени (рис. 4). Эти изменения отчетливо проявляются в первые 3-6 месяцев наблюдения. Такая динамики приводит также и к полному исчезновению или значительному регрессу фокальной и общемозговой неврологической симптоматики и является решающим фактором для сохранения неврологического качества жизни у пациентов с метастатическим поражением головного мозга. Особенно актуальным это является при локализации метастазов в функционально значимых и хирургически недоступных зонах головного мозга, где даже небольшие метастазы могут вызывать раннюю и стойкую инвалидизацию больных.

В очень редких случаях (0.3%) локальный эффект после радиохирургии может практически отсутствовать: отмечается кратковременная стабилизация размеров опухоли и раннее развитие рецидива (рис. 5). Механизм такой резистентности к радиохирургии не ясен, тем более, что он может отмечаться на фоне удовлетворительного контроля роста других МГМ. Более того, подобные метастазы отличаются упорным рецидивированием не только после радиохирургии, но и после прямого хирургического удаления.

Локальные рецидивы (ЛР) зарегистрированы у 72 (22,2%) пациентов. У 84,7% пациентов этой группы локальный рецидив происходит в течение первых 12 месяцев, а у 15,3% - в период от 12 до 24 месяцев. Медиана времени развития локального рецидива – 6,9 месяцев (95% ДИ 5,9-8,2). Локальные рецидивы зарегистрированы у 72 (22,2%) из 324 пациентов, получивших РХГН лечение и имеющих сведения в базе данных о наличии/отсутствии локального рецидива. В однофакторном анализе статистически значимыми факторами локального рецидива являются: суммарный объем МГМ (ОР-0,4996; 95%ДИ 0,3145-0,7937; р=0,0033), объем максимального очага МГМ (ОР-0,3731; 95%ДИ 0,2335-0,5963; р<0,0001) и МГМ радиочувствительных опухолей (ОР-0,5561; 95%ДИ 0,3371-0,9172; р<0,0114). В многофакторном анализе с более низкой частотой локальных рецидивов ассоциированы объем максимального очага менее 4 см3 (ОР-0,203; 95%ДИ 0,0751-0,5486; р<0,0018) и МГМ радиочувствительных опухолей (ОР-0,359; 95%ДИ 0,1920-0,6173; р<0,0114). Вероятность продолженного роста ранее облученных метастазов, по данным разных исследователей сильно отличается, и может составлять от 4% через 10 месяцев наблюдения после РХГН до 32% через 6 месяцев[37;38]. Принципиальным моментом является возможность, в большинстве случаев, их повторного облучения (как после ранее проведенной РХГН, так и после ОВГМ)[39]. При этом важно заранее оценить, как эффективность ранее проведенной РХГН, так и прогноз дальнейшего течения заболевания. При невозможности повторной РХГН рецидивирующих метастазов, в первую очередь, из-за больших размеров с развитием масс-эффекта и усугублением неврологических симптомов, следует рассматривать целесообразность хирургического удаления патологического очага (рис. 6, 7). Необходимость нейрохирургического вмешательства возникает примерно у 6% больных с признаками продолженного роста опухоли или развития лучевого некроза после РХГН, причем у 9 из 10 этих больных, отмечается именно продолженный рост метастазов[40;41]

Биопсия удаленных опухолей выявила два варианта патоморфологических изменений: 1) наличие на фоне лучевого некроза основной массы опухоли крупных конгломератов жизнеспособных опухолевых клеток, являвшихся источником продолженного роста; 2) наличие среди основной массы некротической ткани мелких разрозненных опухолевых клеток, вероятно неспособных к дальнейшему росту (рис. 8)

Анализ клинических факторов, влияющих на общую выживаемость

Проведена оценка влияния клинических факторов (возраст, срок развития МГМ от момента регистрации онкологического диагноза, индекс Карновского (ИК), число МГМ, максимальный объем очага, морфология МГМ) в отношении общей выживаемости (ОВ).

В целом по группе преобладали пациенты с ИК ≥80 (n=307, 62,0%). Медиана выживаемости больных в группах ИК ≥80 и ИК ≤70 составляет 11,6 и 4,1 месяцев соответственно (рисунок 2). Общая выживаемость больных на сроках 12 и 24 месяцев составила 48,8% и 25,6% группе пациентов с ИК ≥80 против 16,9% и 0% у пациентов с ИК ≤70. Таким образом, выживаемость больных в группе пациентов с хорошим функциональным статусом (ИК ≥80) выше, чем в группе больных с ИК ≤70 (ОР 0,4428; 95% ДИ 0,2959 - 0,6624; р<0,0001).

В группе незначительно преобладали пациенты с множественным (>3 очагов) метастатическим поражением головного мозга (n=259; 51,5%). Медиана выживаемости больных в группах с ограниченным (≤3 очагов) и множественным (>3 очагов) метастатическим поражением головного мозга составляет 12,5 и 6,4 месяцев соответственно, (рисунок 3). ОВ больных на сроках 12 и 24 месяцев составила 50,6% и 27,4% в группе пациентов с ограниченным метастатическим поражением головного мозга против 26% и 13,6% у пациентов с множественным метастатическим поражением. Таким образом, выживаемость больных в группе больных с ограниченным метастатическим поражением головного мозга выше, чем в группе с множественными МГМ (ОР-0,6344, 95% ДИ 0,4764-0,8447, р=0,0017).

В проведённом анализе преобладали пациенты с радиочувствительными опухолями: аденокарцинома молочной железы, лёгкого и плоскоклеточный рак лёгкого присутствовали у 269 (53,6%) пациентов. Медиана выживаемости больных в группах МГМ радиочувствительных (РМЖ, НМРЛ) и радиорезистентных опухолей: рак почки (РП), колоректальный рак (КРР), меланома, составила 11,6 и 7,2 месяцев, соответственно. ОВ больных на сроках 12 и 24 месяцев составила 49,8% и 32,5% в группе радиочувствительных опухолей против 26,2% и 7,2% в группе пациентов с радиорезистентными опухолями. Таким образом, ОВ больных в группе радиочувствительных опухолей выше, чем в группе больных с радиорезистентными опухолями (ОР -0,5816; 95% ДИ 0,4361-0,7756; р=0,0027). Этот факт отражает высокую чувствительность РМЖ и НМРЛ к ионизирующей радиации и низкую способность к репарации лучевых повреждений.

В исследуемой популяции пациентов преобладали пациенты с суммарным объёмом МГМ >5см3 (n=275; 55,0%). Медиана выживаемости больных в группах с суммарным объёмом МГМ ≤5 см3 и более 5 см3 составила 13,3 и 7,7 месяцев соответственно.  ОВ пациентов в группе с суммарным объёмом МГМ ≤5 см3 на сроках 12 и 24 месяцев составила 51,1% и 27% против 26,6% и 14,3% в группе пациентов с суммарным объемом более 5 см3 месяцев. Таким образом, выживаемость больных в группе больных с суммарным объёмом МГМ ≤5 см3 выше, чем в группе больных с суммарным объёмом МГМ более 5 см3 (ОР-0,7328, 95% ДИ 0,5506 - 0,9754, р=0,0317). В результате многофакторного анализа только МГМ радиочувствительных опухолей, ограниченное метастатическое поражение головного мозга и хороший функциональный статус являются факторами, ассоциированными с лучшей ОВ пациентов с МГМ (таблица 1). Возраст пациентов, срок развития МГМ и объем максимального очага не имеют достоверного влияния на ОВ.

Анализ клинических факторов, влияющих на локальный рецидив

ЛР зарегистрированы у 72 (22,2%) из 324 пациентов, получивших РХГН лечение и имеющих сведения в базе данных о наличии/отсутствии ЛР. В однофакторном анализе статистически значимыми факторами локального рецидива являются: суммарный объем МГМ (ОР-0,4996; 95%ДИ 0,3145-0,7937; р=0,0033), объем максимального очага МГМ (ОР-0,3731; 95%ДИ 0,2335-0,5963; р<0,0001) и МГМ радиочувствительных опухолей (ОР-0,5561; 95%ДИ 0,3371-0,9172; р<0,0114). В многофакторном анализе с более низкой частотой ЛР ассоциированы объем максимального очага менее 4 см3 (ОР-0,203; 95%ДИ 0,0751-0,5486; р<0,0018) и МГМ радиочувствительных опухолей (ОР-0,359; 95%ДИ 0,1920-0,6173; р<0,0114).

Влияние повторного радиохирургического лечения при интракраниальных рецидивах на общую выживаемость

Интракраниальные рецидивы в целом по группе выявлены у 197 пациентов. Только ЛР или развитие только ДМ отмечались у 31 и 125 пациентов соответственно. Одновременное развитие ЛР и ДМ зарегистрированы у 41 пациента.  Из всей группы пациентов с первым интракраниальным рецидивом у 98 пациентов проведено повторное радиохирургическое лечение, а 99 - не получили радиохирургического лечения. Отказ от проведения повторной радиохирургии частично обусловлен либо наличием противопоказаний к проведению РХ (диссеминация процесса в мозге или низкий функциональный статус), либо проведением другого лечения (операция, ОВГМ, химиотерапия). Медиана ОВ в случае проведения повторной РХ при наличии интракраниального рецидива составила 19,6 (95% ДИ 16,1-26,9) месяцев, а в группе, где радиохирургия не проводилась - 9,6 (95% ДИ 7,6 - 13,3) месяцев. ОВ больных с интракраниальным рецидивов на сроках 12 и 24 месяцев в группе однократной РХГН составила 34,9% и 14,7% против 73,5% и 38,4% у пациентов с повторной РХГН. Таким образом, в группе проведения повторных РХГН в случае развития интракраниальных рецидивов отмечается увеличение выживаемости и снижения риска смерти (ОР- 0,4026, 95% ДИ 0,2381 - 0,6809).

Обсуждение

Проведенное одноцентровое ретроспективное исследование подтверждает данные, показывающие эффективность применения радиохирургии в самостоятельном варианте для лечения пациентов с МГМ[31].

Медиана выживаемости в целом по группе составляет 8,6 месяцев после радиохирургического лечения и превосходит медиану выживаемости пациентов с хорошим функциональным статусом, одиночным метастазом в головном мозге после проведения ОВГМ в самостоятельном варианте и приближается по величине к медиане выживаемости пациентов после современных хирургических методов лечения и ОВГМ при одиночных метастазах[28;42].

Имеющиеся серии исследований[43;44] показывают преимущество радиохирургического лечения в отношении увеличения выживаемости если у пациента исходно хороший функциональный статус (ИК ≥80). Проведённое исследование показывает более высокую медиану ОВ у больных с хорошим функциональным статусом в сравнении с пациентами с ИК ≤70.

Многие потенциальные прогностические факторы и прогностические системы общей выживаемости пациентов с МГМ были достаточно хорошо исследованы[45]. Тем не менее, в отношении факторов прогноза остаются спорные мнения, особенно в случае проведения различных методов лечения: операции, ОВГМ, радиохирургического или комбинированного лечения[20;42;46-48].

Набор прогностических факторов значительно варьирует в различных исследованиях[24]. Основные факторы прогноза лучшей выживаемости включают в себя возраст, хороший функциональный статус (ИК ≥80), контроль первичного очага, отсутствие экстракраниальных метастазов. В противоположность этому, количество и/или суммарный объем МГМ, возможно, имеют меньшее значение для общей выживаемости.

Результаты представленного исследования согласуется с данными об отсутствии влияния возраста на результаты радиохирургического лечения[49;50]. Однако отдельные авторы нашли различие выживаемости между группами пациентов разного возраста[20;51].

Также данные проведенного исследования не подтверждают лучшую общую выживаемость женщин после радиохирургического лечения, показанные в исследовании Serizawa и полностью согласуются с данными Lagerwaard об отсутствии значения влияния пола на общую выживаемость[26;32;52].

Результаты проведенного исследования полностью согласуются с данными о лучшей выживаемости пациентов с ограниченным (≤3 очагов) метастатическим поражением головного мозга[42;51]. Многие сообщения показывают, что множественное (≥3 очагов) метастатическое поражение, как правило, ассоциируется с более короткой общей выживаемостью[20;53]. Вследствие этого, большинство радиохирургических центров ограничивают показания для проведения радиохирургии у пациентов с наличием не более 4-5 МГМ с дальнейшим проведением ОВГМ. Однако применение ОВГМ в этой ситуации является весьма спорным, поскольку данные проведенного исследования показали лучшую выживаемость в случае применения повторной радиохирургии при развитии интракраниальных рецидивов.

Ретроспективный мультицентровой анализ, проведенный Serizawa показал, что медиана общей выживаемости больных в группах с 3-4 и с 4-10 МГМ идентична[31]. Следует отметить, что в приведенных исследованиях доля пациентов с низким функциональным статусом (≤70) и прогрессией системного заболевания была минимальна, что, вероятно, нивелирует влияние множественного метастатического поражения на общую выживаемость.

Аналогично, в исследовании Karlsson не обнаружено существенных различий в общей выживаемости после радиохирургического лечения между пациентами с 2, 3-4, 5-8, или >8 МГМ[51]. Многие исследователи подчеркивают, что контроль системного заболевания гораздо важнее для выживания пациента, чем количество МГМ.

В отношении морфологии первичной опухоли, как прогностического фактора общей выживаемости, существуют различные мнения[20;48]. В представленном исследовании, морфология МГМ является важным фактором прогноза общей выживаемости. Пациенты с МГМ радиочувствительных опухолей (РМЖ и НМРЛ) имеют лучшую выживаемость, чем пациенты с радиорезистентной морфологией МГМ (меланома, РП, КРР). В отдельных исследованиях не найдено влияние морфологии МГМ на выживаемость после исключения пациенток с РМЖ, поскольку эта группа пациентов имеет лучшую ОВ. В представленном исследовании исключение из анализа пациенток с РМЖ сохраняет статистическое различие (р=0,0046) общей выживаемости у больных с различной морфологией МГМ, с худшей медианой общей выживаемости при меланоме 5,2 месяца и лучшей медианой ОВ 9,9 месяцев при НМРЛ.

В отдельных работах показано, что суммарный объем МГМ, объем максимального очага и краевая доза может коррелировать с общей выживаемостью и локальным контролем облученного очагах[54]. По результатам проведенного исследования в однофакторном анализе суммарный объем МГМ менее 5 см3 ассоциирован с более длительной медианой выживаемости, однако этот факт не подтвержден данными многофакторного анализа.

Результаты проведенного регрессионного анализа (Cox) в настоящем исследовании подтверждают, что хороший функциональный статус (ИК ≥80), ограниченное (≤3 очагов) метастатическое поражение головного мозга и радиочувствительная гистология первичного очага (НМРЛ, РМЖ) являются значимыми факторами прогноза лучшей общей выживаемости пациентов с МГМ (таблица 1).

Практически все исследования проведены у пациентов с ограниченным (≤3) метастатическим поражением головного мозга. В этой группе больных результаты радиохирургического лечения представленного исследования практически идентичны результатам, представленным Serizawa[31] и Aoyama[54].

По своей структуре представленное исследование является ретроспективным и включает пациентов с низким функциональным статусом и распространённым экстракраниальным поражением. В этих условиях число МГМ является важным прогностическим фактором, как ОВ, так и развития ДМ в исследуемой популяции больных. Однако это положение требует проверки в дальнейших проспективных исследованиях.

Заключение

Результаты проведенного анализа показали эффективность радиохирургического лечения в целом по группе пациентов с МГМ.

Локальный контроль МГМ достигнут у 77,8% пациентов, с медианой общей выживаемости 8,6 месяцев и общей выживаемостью на сроках 12 и 24 месяца 37,6% и 19,1% соответственно.

Наибольшее увеличение медианы общей выживаемости достигается у пациентов с хорошим функциональным статусом, ограниченным метастатическим поражением головного мозга и МГМ радиочувствительных опухолей.

Повторное проведение радиохирургического лечения в случае развития интракраниальных рецидивов обеспечивает лучшие показатели выживаемости в сравнении с другими методами лечения.

 

Список литературы:

1.   Varlotto J, Flickinger J, Niranjan A. et al. Analysis of tumor control and toxicity in patients who have survived at least one year after radiosurgery for brain metastases // Int J Radiat Oncol Biol Phys., 57, 2, 452-64, 2003

2. Brem S., Panattil J.G. An era of rapid advancement: diagnosis and treatment of metastatic brain cancer//Neurosurgery (Suppl); vol. 57 (5) November 2005).

3.   Prasad D. Gamma Knife Surgery and Microsurgery: a comparison of published results// University of Virginia, December 2002, 647-54, 1996

4. Gavrilovic I., Posner J. Brain metastasis: epidemiology and pathophysiology//J Neuro-Oncology 75:5-14; 2005

5. Siomin V, Vogelbaum M, Kanner A. et al. Posterior fossa metastases: risk of leptomeningeal disease when treated with stereotactic radiosurgery compared to surgery//Journal of neuro-oncology, 67, 1-2, 115-21, 2004

6.   Klos KJM, O’Neill BPM. Brain Metastases //Neurologist. 2004;10(1):31-46.

7.   Barnholtz-Sloan JS, Sloan AE, Davis FG, Vigneau FD, Lai P, Sawaya RE. Incidence proportions of brain metastases in patients diagnosed (1973 to 2001) in the Metropolitan Detroit Cancer Surveillance System.// J Clin Oncol. 2004; 22(14):2865-2872. doi:10.1200/JCO.2004.12.149.

8.   Поддубная И.В. Достижения современной химиотерапии. //Современная онкология. 2013;2(5):49.

9. Hall WA, Djalilian HR, Nussbaum ES. et al. Long-term survival with metastatic cancer to the brain//Med Oncol. Nov;17(4):279-86, 2000

10. Shaw E, Kline R, Gillin M. et al. Radiation Therapy Oncology Group: radiosurgery quality assurance guidelines//Int J Radiat Oncol Biol Phys. Dec 1; 27(5):1231-9 1993

11. Wolf A. Metastatic brain tumors – the real crisis//Another perspective. The publication for the International Radiosurgery Support Assosiation, vol.5, № 2, 2000

12. Корниенко В.Н., Пронин И.Н. //Диагностическая нейрорадиология, Москва, 2006;

13. Khuntia D, Brown P, Li J, Mehta MP. Whole-brain radiotherapy in the management of brain metastasis. //J Clin Oncol. 2006; 24(8):1295-1304. doi:10.1200/JCO.2005.04.6185.

14. Langer CJ, Mehta MP. Current management of brain metastases, with a focus on systemic options. //J Clin Oncol. 2005; 23(25):6207-6219. doi:10.1200/JCO.2005.03.145.

15. Peereboom D.M. Chemotherapy in brain metastases //Neurosurgery (Suppl); vol. 57 (5) Nov 2005

16. Gondi V, Mehta MP. Novel insights into the management of brain metastases. //Curr Opin Neurol. 2010; 23(6):556-562. doi:10.1097/WCO.0b013e32833f8cb5.

17. Cavaliere R, Schiff D. Chemotherapy and cerebral metastases: misperception or reality? //Neurosurg Focus. 2007;22(3):E6.

18. Белов Д.М., Карахан В.Б., Бекяшев А.Х., Алешин В.А. Хирургический этап в комплексном лечении пациенток с церебральными метастазами рака молочной железы. //Злокачественные опухоли. 2014;10(3):110-115.

19. Muacevic A, Wowra B, Siefert A, Tonn J, Steiger H, Kreth FW. Microsurgery plus whole brain irradiation versus Gamma Knife surgery alone for treatment of single metastases to the brain: a randomized controlled multicentre phase III trial. //J Neurooncol. 2008; 87(3):299-307. doi:10.1007/s11060-007-9510-4.

20. Golden DW, Lamborn KR, McDermott MW, et al. Prognostic factors and grading systems for overall survival in patients treated with radiosurgery for brain metastases: variation by primary site. //J. Neurosurg. 2008;109 Suppl:77-86. doi:10.3171/JNS/2008/109/12/S13.

21. Карахан В.Б., Фу Р.Г., Алешин В.А. и соавт. Роль хирургии в комбинированном и комплексном лечении метастазов в головном мозге//Материалы Х Российского онкологического конгресса, стр.129-131, Москва, 2006

22. Modha A., Shepard S., Gutin Ph. Surgery of brain metastasis – Is there still a place for it?//J Neuro-Oncology 75: 21-29; 2005

23. Baumert BG, Rutten I, Dehing-Oberije C, et al. A pathology-based substrate for target definition in radiosurgery of brain metastases. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006; 66(1):187-194. doi:10.1016/j.ijrobp.2006.03.050.

24. Vogelbaum MA, Suh JH. Resectable brain metastases. //J Clin Oncol. 2006;24(8):1289-1294. doi:10.1200/JCO.2005.04.6235.

25. Carney D. Prophylactic cranial irradiation and small-cell lung cancer//N Engl. J Med 341: 524-26, 1999

26. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, Eijkenboom WM, Hanssens PE, Schmitz PI. Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: a review of 1292 patients. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 43(4):795-803.

27. Paek SH, Audu PB, Sperling MR, Cho J, Andrews DW. Reevaluation of surgery for the treatment of brain metastases: review of 208 patients with single or multiple brain metastases treated at one institution with modern neurosurgical techniques. //Neurosurgery. 2005; 56(5):1021-34; discussion 1021-34.

28. Tendulkar RD, Liu SW, Barnett GH, et al. RPA classification has prognostic significance for surgically resected single brain metastasis. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2006;66(3):810-817. doi:10.1016/j.ijrobp.2006.06.003.

29. Голанов А.В., Банов С.М., Ильялов С.Р., Ветлова Е.Р., Костюченко В.В. Современные подходы к лучевому лечению метастатического поражения головного мозга. //Злокачественные опухоли. 2014;(3(10)):137-140.

30. Голанов А.В., Банов С.М., Ветлова Е.Р. Метастатическое поражение головного мозга: изменение парадигмы лучевого лечения. //Вопросы онкологии. 2015;61(4):530-545.

31. Serizawa T, Hirai T, Nagano O, et al. Gamma knife surgery for 1-10 brain metastases without prophylactic whole-brain radiation therapy: analysis of cases meeting the Japanese prospective multi-institute study (JLGK0901) inclusion criteria. //J Neurooncol. 2010;98(2):163-167. doi:10.1007/s11060-010-0169-x.

32. Энгел ОТ, Назаренко АВ. История развития стереотаксической радиохирургии и ее роль в лечении метастазов в головной мозг. //Опухоли головы и шеи. 2015; (1):27-35.

33. D'Amours D, Sallmann FR, Dixit VM and Poirier GG: Gain-of function of poly(ADP-ribose) polymerase-1 upon cleavage by apoptotic proteases: implications for apoptosis. //J Cell Sei 114: 3771-3778, 2001.

34. Kelly KJ, Plotkin Z and Dagher PC: Guanosine supplementation reduces apoptosis and protects renal function in the setting of ischemic injury. //J Clin Invest 108: 1291-1298, 2001.

35. Uezono T, Maruyama W, Matsubara K, Naoi M, Shimizu K, Saito O, Ogawa K, Mizukami H, Hayase N and Shiono H: Norharman, an indoleamine-derived beta-carboline, but not TrpP-2, a gamma-carboline, induces apoptotic cell death in human neuroblastoma SH-SY5Ycells. //J Neural Transm 108: 943-953, 2001.

36. Schneck MJ, Wilson R, Janss A. Radiation necrosis //www.eMedicine.com, Last Updated: October 4, 2006. Доступно: http://www.emedicine.com/neuro/topic330.htm

37. Lippitz B, Kraepelien T, Hautanen K. et al. Gamma knife radiosurgery for patients with multiple cerebral metastases //Acta neurochirurgica. Supplement, 91, 79-87, 2004

38. Manon R, O'Neill A, Knisely J, Werner-Wasik M, Lazarus HM, Wagner H, Gilbert M, Mehta M; Eastern Cooperative Oncology Group. Phase II trial of radiosurgery for one to three newly diagnosed brain metastases from renal cell carcinoma, melanoma, and sarcoma: an Eastern Cooperative Oncology Group study (E 6397)//J Clin Oncol. Dec 1;23(34):8870-6, 2005

39. Sheehan JP.; Sun MH; Kondziolka D. et al. Radiosurgery in patients with renal cell carcinoma metastasis to the brain: long-term outcomes and prognostic factors influencing survival and local tumor control //J Neurosurg, 98, 2, 342-9, 2003

40. Berger M., Prados M. Textbook of neurooncology //Elsevier Saunders, pp 391-474, 2001

41. Yu C; Chen J.; Apuzzo M. et al. Metastatic melanoma to the brain: prognostic factors after gamma knife radiosurgery// Int J Radiat Oncol Biol Phys., 52, 5, 1277-87, 2002

42. Gaspar L, Scott C, Rotman M, et al. Recursive partitioning analysis (RPA) of prognostic factors in three Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) brain metastases trials. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1997;37(4):745-751.

43. Yamamoto M, Kawabe T, Higuchi Y, et al. Validity of three recently proposed prognostic grading indexes for breast cancer patients with radiosurgically treated brain metastases. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2012; 84(5):1110-1115. doi:10.1016/j.ijrobp.2012.02.040.

44. Yamamoto M, Kawabe T, Higuchi Y, et al. Validity of prognostic grading indices for brain metastasis patients undergoing repeat radiosurgery. //World Neurosurg. 2014; 82(6):1242-1249. doi:10.1016/j.wneu.2014.08.008.

45. DiLuna ML, King JT, Knisely JPS, Chiang VL. Prognostic factors for survival after stereotactic radiosurgery vary with the number of cerebral metastases. //Cancer. 2007; 109(1):135-145. doi:10.1002/cncr.22367.

46. Chiou S. Validity of the graded prognostic assessment-derived index to predict brain-metastatic patients' survival after Gamma Knife radiosurgery. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2010; 78(4):1156-1162. doi:10.1016/j.ijrobp.2009.09.028.

47. Sperduto PW, Berkey B, Gaspar LE, Mehta M, Curran W. A new prognostic index and comparison to three other indices for patients with brain metastases: an analysis of 1,960 patients in the RTOG database. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2008; 70(2):510-514. doi:10.1016/j.ijrobp.2007.06.074.

48. Sperduto PW, Chao ST, Sneed PK, et al. Diagnosis-specific prognostic factors, indexes, and treatment outcomes for patients with newly diagnosed brain metastases: a multi-institutional analysis of 4,259 patients. //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2010; 77(3):655-661. doi:10.1016/j.ijrobp.2009.08.025.

49. Yu CP, Cheung JYC, Chan JFK, Leung SCL, Ho RTK. Prolonged survival in a subgroup of patients with brain metastases treated by gamma knife surgery. //J Neurosurg. 2005; 102 Suppl: 262-265.

50. Lorenzoni J, Devriendt D, Massager N, et al. Radiosurgery for treatment of brain metastases: estimation of patient eligibility using three stratification systems. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004; 60(1):218-224. doi:10.1016/j.ijrobp.2004.02.017.

51. Karlsson B, Hanssens P, Wolff R, Soderman M, Lindquist C, Beute G. Thirty years' experience with Gamma Knife surgery for metastases to the brain. //J Neurosurg. 2009; 111(3):449-457. doi:10.3171/2008.10.JNS08214.

52. Kondziolka D, Patel A, Lunsford LD, Kassam A, Flickinger JC. Stereotactic radiosurgery plus whole brain radiotherapy versus radiotherapy alone for patients with multiple brain metastases. //Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1999; 45(2):427-434.

53. Weltman E, Salvajoli JV, Brandt RA, et al. Radiosurgery for brain metastases: A score index for predicting prognosis. //Int J of Radiat Oncol Biol Phys 2000; 46(5):1155-1161. doi:10.1016/S0360-3016(99)00549-0.

54. Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al. Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. //JAMA. 2006;295(21):2483-2491. doi:10.1001/jama.295.21.2483.

55. Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, et al. Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): A multi-institutional prospective observational study. //The Lancet Oncology. 2014;15(4):387-395. doi:10.1016/S1470-2045(14)70061-0.


Фотогалерея

Эта статья...

...про заболевания


...про методики


Новые статьи

Состоялся Международный нейрохирургический форум и образовательный курс...

Конгресс был посвящен всем основным, современным направлениям нейрохирургии.


Приглашаем на конференцию «Хирургическое лечение эпилепсии»

Встреча состоится 10 июня 2017 года в г. Симферополь

Все новые статьи »